펜실베이니아주 남부, 베테랑 기관사 프랭크(덴젤 워싱턴)는 신참 윌(크리스 파인)과 함께 근무지로 향한다. 같은 시각, 펜실베이니아주 북부의 풀러 차량기지창에서는 정비공의 부주의로 인해 폭발성 화물이 실린 777호 열차가 승무원 없이 운행을 시작한다. 777호는 곧 엄청난 굉음을 내며 통제불능의 속도로 달려간다. 순식간에 괴물로 변해버린 777호의 폭주는 더욱 격렬해지고, 인구가 밀집된 도심으로 진입해 막대한 재난을 유발할 수 있는 절체절명의 상황은 점점 가까워진다. 이에 철도회사의 엔지니어와 기관사가 나서지만 또다른 희생만 낳는다. 그 순간, 같은 선로를 달리던 프랭크와 윌은 괴물을 멈추기 위해 자신들의 목숨을 담보로 최후의 방법을 감행하는데...