포와로는 시리아에서 영국군대 내부 사건을 해결하고 이스탄불에 들러 오리엔트 특급열차를 타게 된다. 이 열차의 침대차 안에는 차장을 포함하여 모두 13명의 승객이 타고 있다. 승객 중의 한 명인 래체트란 사람이 포와로에게 자신의 신변보호 요청을 하지만 포와로는 이를 거절한다. 바로 그날밤 래체트는 자신의 방에서 살해를 당한 체 발견된다. 일이 이렇게 되자 오리엔트 노선의 담당자인 비앙키씨가 포와로에게 수사를 의뢰한다.

이때부터 포와로는 승객에 대한 조사를 시작한다. 조사하는 과정에서 래체트의 과거(어린이를 유괴해 살해)를 밝혀내고, 또 13명의 승객이 암스트롱가와 관련이 있다는 사실을 밝혀낸다. 즉 살인 사건은 암스트롱가와 친분이 있었던 13명의 승객이 래체트에게 앙심을 품고 저지른 살인 공모극이었던 것으로 밝혀진다.